急性髓系白血病（AML）初始治疗无反应及缓解后复发是治疗面临的最大挑战之一，复发难治性AML（R/R AML）的缓解及生存非常不理想。研究结果显示，传统手段治疗R/R AML治疗的CR率仅12%；CR+CRi率仅21%，中位OS仅为5.3个月。随着近年新型靶向药物的上市，R/R AML的治疗迎来了精准时代，为疗效提升带来曙光。本文特邀来自上海交通大学医学院附属同仁医院刘立根教授分享一例多线反复治疗仍疗效不佳的R/R AML病例，该病例在检测出携带IDH1突变后即接受IDH1抑制剂艾伏尼布单药治疗，45个月持续缓解，患者目前高质量生活，从确诊至今总生存时间已超过5年，实现临床治愈。 首次就诊： 患者：女，61岁 2014-3-27体检显示：白细胞：3.6×109/L，中性粒细胞：0.8×109/L； 遂于2016-8-31入院检查。 外周血流式：CD38dim，CD117+，CD34-，CD33+，CD13-，CD45dim，约33.4%原幼细胞 2016-9-6复查血常规：白血病细胞：43%。完善骨髓学、白血病免疫分型、基因及染色体等相关检查，提示AML-M4。 首次治疗： 2016-9-13开始予伊达比星联合阿糖胞苷(IA7+3)方案化疗。 住院期间患者出现心悸，室上速发作，予以美托洛尔口服，西地兰静推后复查心电图正常。 2016-10-29行骨穿，报告提示涂片增生尚活跃，微小残留病（MRD）：0.07%。 2016-10-26予IA方案化疗。 2016-11-29予阿糖胞苷3.1g q12h×6次，DXM2.5mg q12h×6次化疗。 2017-1-6骨穿报告：涂片：3%，增生良好，完全缓解（CR）；MRD（-） 2017-1-6予阿糖胞苷3.1g q12h×6次化疗。 疾病反复复发： 2017-2-19复查血常规：白细胞：2.3×109/L，中性粒细胞：1.2×109/L，血红蛋白：104g/L，血小板：162×109/L 骨穿：白血病细胞16%，提示复发。 2017-2-24开始化疗（丙戊酸钠、伊达比星、依托泊苷、阿糖胞苷）。 2017-4-6复查骨穿：髓片中白血病细胞占6.5%，提示未缓解。 2017-4-6开始D-CAG方案化疗。 2017-5-15复查骨髓，骨髓涂片：骨髓象增生较活跃，原粒细胞：4.5%，原单细胞：2.5%，提示未缓解。 2017-5-18开始DLAAG方案化疗。 2017-9-12骨髓检查：检测到2.5%原始/幼稚髓系细胞，提示肿瘤细胞残留，原始细胞占2%。 2017-10-11起予DLAAG方案化疗。患者化疗后骨髓抑制明显，予以积极申请输血支持。 2018-1-8入院复查骨髓，流式细胞术：原始/幼稚髓系细胞4.9%，提示肿瘤细胞残留。骨髓涂片：骨髓象增生明显活跃，片上原粒细胞比例占3.5%，幼单细胞比例占2.5%，提示未缓解。 2018-1-8患者骨髓象▲ 2018-1-8患者外周血象▲ 2018-2-23患者骨髓象▲ 2018-2-23患者外周血象▲ 2018-5-14复查骨髓：形态学提示增生活跃。染色体核型正常；FCM残留阴性。检测到CEBPA基因N-端转录激活结构域突变。 2018-5-14患者骨髓象▲ 2018-5-14患者外周血象▲ 2018-5-18开始维奈克拉+DLAAG方案化疗，化疗后给予血小板输注等支持治疗。 2018-7-6骨髓活检：骨髓象示造血组织增生活跃，粒红比值稍降低，未见幼稚细胞，淋巴细胞，浆细胞增多和聚集，巨核细胞数量正常，胞体中等，核有分叶，散在分布。 流式：CD34+，原始、幼稚细胞比例为0.7%，其免疫表型未见明显异常。 2018-7-6患者骨髓象▲ 2018-7-6患者外周血象▲ 2018年7月-12月 患者反复出现颌下淋巴结炎和肺炎，外周血细胞计数白细胞和血红蛋白持续低下，综合评估患者疗效CRi。 2018-8-12患者骨髓象▲ 2018-8-12患者外周血象▲ 靶向治疗： 2018-12-3患者骨髓象▲ 2018-12-3患者外周血象▲ 2019-4-15患者复查骨髓象▲ 2019-4-15患者复查外周血象▲ 靶向治疗为复发难治性AML患者带来新希望。对于复发难治性AML患者，化疗等传统治疗手段缓解率较低，患者生存时间短。近年来，新型精准靶向治疗药物的不断问世，为复发难治性AML患者带来了新的治疗选择和治愈希望。 IDH1靶向治疗不可或缺。IDH1突变是AML中的常见致病突变，在中国AML患者中的发生率约为6%-10%4。IDH1突变是AML的起始突变，通常发生于AML早期干细胞阶段, 具有一定的不稳定性。维奈克拉或化疗通常可以让IDH1突变负荷短期降低, 但无法完全清除和抑制，随着病程发展非常容易产生耐药克隆演变，导致AML复发或治疗耐药，因此深度持续抑制IDH1对于IDH1突变AML治疗不可或缺。 艾伏尼布带来长期生存和全面获益。艾伏尼布精准靶向，深度持续抑制和清除IDH1突变，从而带来疾病缓解和长期生存获益, 是IDH1突变患者的必选，联合维奈克拉亦可能发挥联合治疗的最大威力。AG120-C-001研究结果显示，艾伏尼布治疗具有IDH1突变的复发难治性AML患者的CR/伴部分血液学恢复的CR（CRh）率达到32.8%，获得CR/CRh的患者中位OS可达18.8个月5。 该病例中患者在一线化疗后1年内出现疾病复发，随后尝试多种不同的化疗方案依然疗效不佳。该患者随后通过基因检测发现IDH1突变，为后续的治疗明确了新的方向。在使用艾伏尼布治疗后，该患者血象平稳，粒细胞计数恢复明显，病情稳定。目前该患者接受艾伏尼布治疗已达45个月，持续CR状态，生活质量良好。 艾伏尼布获权威指南一致推荐。目前艾伏尼布已获中华医学会、NCCN、CSCO等国内外多项权威指南一致推荐，作为IDH1突变复发难治性AML患者的首选治疗方案6-7。期待未来相关靶向药物能够为广大复发难治性AML患者带来更多生存获益和更好的生活质量。 刘立根 教授 上海交通大学医学院附属同仁医院血液科 主任医师、主任、研究生导师 上海交通大学医学院检验系实验诊断教研室主任 上海市仁心医者杰出专科医师奖获得者 上海市医学会血液专科分会秘书 上海市医师协会血液专科医师分会副会长 上海市免疫学会血液免疫专业委员会副主任委员 上海市抗癌协会血液肿瘤专业委员会副主任委员 上海市医学会感染与化疗专科分会委员 上海市中西医结合学会血液分会常务委员 中国医师协会中西医结合医师分会肿瘤学专业委员会委员 中华中医药学会血液分会常务委员 中国医师协会血液科医师分会组织细胞疾病专委会委员 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会髓系学组委员 中国老年医学学会血液学分会委员 中国康复医学会血液病分会委员 国家自然基金委员会评审专家 国家和上海市科技奖励评审专家、《血栓与止血》杂志编委、Apoptosis等国际期刊审稿专家 从事血液病临床37年，擅长髓系肿瘤、淋系肿瘤、骨髓瘤和血栓与止血性疾病诊治。主持过国家自然基金面上项目、上海市科委攻关课题和区局级课题10项，发表论文66篇，其中SCI 13篇，参编专著8部，其中副主编3部。 参考文献： National Cancer Institute. https://seer.cancer.gov/csr/1975_2016. Published April 2019. Wattad M et al. Leukemia 2017;31(6):1306-1313. Yanada M et al. Cancer 2007;110(12):2756-2760. Yang Zou, et al. Biochem Biophys Res Commun. 2010 Nov 12;402(2):378-83. DiNardo CD,et al. N Engl J Med. 2018 Jun 21;378(25):2386-2398. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines)for Acute Myeloid Leukemia. 2022. 中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性血液病诊疗指南.2022.病史概述
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